华盛顿，8月25日(美国):短寿命蛋白质控制细胞中的基因表达，以执行各种关键功能，从帮助形成神经连接到支持人体免疫系统。

这些蛋白质是在细胞核中产生的，在完成它们的功能后，迅速被消除。

尽管它们意义重大，但科学家们花了几十年的时间试图弄清楚，当细胞不再需要这些蛋白质时，它们是如何被降解和消除的。

哈佛医学院的研究人员通过跨学科合作，发现了一种名为midnolin的蛋白质，这种蛋白质在许多短寿命蛋白质(核蛋白)的分解中起着至关重要的作用。

研究表明，midnolin通过直接抓取蛋白质并将其拖入蛋白酶体(一种细胞废物处理机器)来完成这一过程，在那里它们被清除。

研究结果发表在《科学》杂志上。

“这些特殊的短寿命蛋白质已经被发现了40多年，但没有人确定它们实际上是如何降解的，”共同主要作者、HMS神经生物学研究员Xin Gu说。

因为通过这一过程分解的蛋白质调节了与大脑、免疫系统和发育相关的重要功能基因，科学家们最终可能能够将这一过程作为控制蛋白质水平的一种方式，以改变这些功能并纠正任何功能障碍。

“我们发现的机制非常简单，非常优雅，”共同主要作者克里斯托弗·纳尔多恩补充说，他是HMS遗传学博士候选人。“这是一项基础科学发现，但对未来有很多影响。”

众所周知，细胞可以通过标记一种叫做泛素的小分子来分解蛋白质。标签告诉蛋白酶体不再需要这些蛋白质，并将其摧毁。关于这一过程的许多开创性研究都是由已故的HMS的弗雷德·戈德堡完成的。

然而，有时蛋白酶体在没有泛素标签的帮助下分解蛋白质，这使得研究人员怀疑存在另一种不依赖泛素的蛋白质降解机制。

“文献中有零星的证据表明，蛋白酶体可以以某种方式直接降解未标记的蛋白质，但没有人知道这是如何发生的，”纳尔多恩说。

一组似乎可以通过另一种机制降解的蛋白质是刺激诱导的转录因子:在细胞刺激下迅速产生的蛋白质，这些蛋白质进入细胞核打开基因，然后迅速被破坏。

“一开始让我震惊的是，这些蛋白质非常不稳定，它们的半衰期非常短——一旦它们被生产出来，它们就会发挥它们的功能，之后它们就会迅速降解，”顾说。

这些转录因子支持人体一系列重要的生物过程，然而，即使经过几十年的研究，“它们的转换机制在很大程度上还是未知的，”迈克尔·格林伯格(Michael Greenberg)说，他是HMS布拉瓦尼克研究所的内森·马什·普西(Nathan Marsh Pusey)神经生物学教授，也是该论文的资深作者之一，与HMS和布莱根妇女医院的格雷戈·孟德尔(Gregor Mendel)遗传学和医学教授斯蒂芬·埃利奇(Stephen Elledge)合作。

为了研究这一机制，研究小组从两个熟悉的转录因子开始:Fos和EGR1，前者被格林伯格实验室广泛研究，因为它在学习和记忆中的作用，后者参与细胞分裂和存活。利用埃利奇实验室开发的复杂蛋白质和遗传分析，研究人员将midnolin作为一种帮助分解这两种转录因子的蛋白质。后续实验表明，除了Fos和EGR1外，midnolin还可能参与细胞核中数百种其他转录因子的分解。

顾和纳尔多恩回忆说，他们对自己的结果感到震惊和怀疑。为了证实他们的发现，他们决定需要确切地弄清楚midnolin是如何靶向并降解这么多不同的蛋白质的。

“一旦我们确定了所有这些蛋白质，关于midnolin机制是如何工作的还有许多令人困惑的问题，”Nardone说。

在一种名为AlphaFold的机器学习工具的帮助下，该工具可以预测蛋白质结构，再加上一系列实验室实验的结果，该团队能够充实该机制的细节。他们确定midnolin有一个“Catch domain”——蛋白质的一个区域，它抓住其他蛋白质，并将它们直接喂给蛋白酶体，在那里它们被分解。

这个Catch结构域由两个由氨基酸连接的独立区域组成(就像绳子上的连指手套)，它们抓住蛋白质的相对非结构化区域，从而允许midnolin捕获许多不同类型的蛋白质。

值得注意的是，像Fos这样的蛋白质负责打开基因，促使大脑中的神经元在受到刺激时连接和重新连接自己。其他蛋白质，如IRF4，通过确保细胞能够制造功能性B细胞和T细胞来激活支持免疫系统的基因。

埃利奇说:“这项研究最令人兴奋的方面是，我们现在了解了一种新的通用的、与泛素化无关的降解蛋白质的机制。”

在短期内，研究人员希望更深入地研究他们发现的机制。他们正计划进行结构研究，以更好地了解midnolin如何捕获和降解蛋白质的精细细节。他们还制造了缺乏midnolin的小鼠，以了解这种蛋白质在不同细胞和发育阶段中的作用。

科学家们表示，他们的发现具有诱人的转化潜力。它可能提供了一条途径，研究人员可以利用它来控制转录因子的水平，从而调节基因表达，进而调节体内的相关过程。

格林伯格说:“蛋白质降解是一个关键的过程，它的失控是许多紊乱和疾病的基础，”包括某些神经和精神疾病，以及一些癌症。

例如，当细胞中诸如Fos之类的转录因子过多或过少时，就可能出现学习和记忆方面的问题。在多发性骨髓瘤中，癌细胞对免疫蛋白IRF4上瘾，因此它的存在会加剧疾病。

研究人员对识别疾病特别感兴趣，这些疾病可能是开发通过midnolin-蛋白酶体途径起作用的治疗方法的良好候选者。

“我们正在积极探索的一个领域是如何调整机制的特异性，使其能够特异性地降解感兴趣的蛋白质，”顾说。(ANI)