在最近发表在《美国人类遗传学杂志》上的一项研究中，一组科学家在英国和美国之间进行了一项全基因组关联研究。生物样本库参与者检测抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)刺突蛋白的免疫球蛋白G (IgG)血清状态，以了解2019冠状病毒病(COVID-19)疫苗可变体液免疫反应背后的潜在机制。

截至2024年底，COVID-19大流行已造成600多万人死亡，7亿多例病例，成为近几十年来最严重的公共卫生问题之一。由于世界各地共同努力开发针对SARS-CoV-2的疫苗，并为很大一部分人口，特别是老年人和合并症患者等高危人群接种疫苗，大流行的传播得到了缓解。

然而，尽管许多国家已为近70%的人口接种了疫苗，但即使在推荐作为标准方案的两剂疫苗之后，疫苗的效力也存在很大差异。疫苗的体液免疫反应持续时间和效力的个体差异是由与宿主免疫原性相关的生物学机制决定的，这也与种族、年龄和性别等因素有关。因此，了解这些宿主免疫原性因子有助于提高疫苗的效力。

在本研究中，研究人员使用了英国生物银行的数据，并进行了一项全基因组关联研究，以了解健康结果与IgG血清状态之间的相关性。来自英国生物银行的健康和遗传连锁数据与针对核衣壳和刺突蛋白的血清抗体状态信息相结合。

针对刺突抗体和核衣壳抗体的不同抗体的存在可以排除先前感染过SARS-CoV-2的参与者，并有助于了解与疫苗的免疫应答相关的遗传效应。此外，两种类型抗体测试的结果被用于将参与者分为三个队列-复制，发现和组合-用于全基因组关联研究分析。

针对刺突蛋白的抗体检测呈阴性的个体被归类为未接种疫苗，而针对刺突蛋白的抗体检测呈阳性但针对核衣壳蛋白的抗体检测呈阴性的个体被认为接种了疫苗但未感染，并根据疫苗接种剂量分配到对照组1和对照组2。那些没有接种疫苗或核衣壳和刺突蛋白抗体检测呈阳性的人被认为是感染了。

将血清型数据与基因型信息相匹配，以确定可作为潜在标记的单核苷酸多态性(snp)。近24万个snp被确定用于全基因组关联分析，这是使用广义混合模型进行的。选择基因分型标记，建立亲缘关系矩阵，仅将小等位基因数大于10的等位基因纳入分析。

此外，使用逐步回归方法在人白细胞抗原(HLA)区域进行精细定位，以了解特定氨基酸在对SARS-CoV-2疫苗的免疫反应中的作用。

描述表型定义和主要分析的流程图

全基因组关联研究的结果表明，来自HLA II类的大量等位基因与抗SARS-CoV-2刺突蛋白的IgG血清状态有关。发现HLA-DRB1*13:02等位基因对IgG抗体血清负性的保护作用最为显著，该等位基因相关的SNP将HLA-DRβ1蛋白71位的精氨酸改变为谷氨酸，从而改变肽结合槽的静电电位。这种变化被认为是驱动对IgG抗体血清阴性的保护作用。

此外，研究人员还观察到，IgG血清型状态与COVID-19严重程度或易感性增加之间存在遗传易感性，并且发现了HLA等位基因对抗体对疫苗反应的影响的细胞类型特异性模式。全基因组关联研究中的独立队列验证了这些发现。

总体而言，研究结果报告了HLA II类基因中的等位基因对SARS-CoV-2疫苗引起的IgG抗体反应具有重要影响，并强调了导致COVID-19疫苗引起的免疫反应在个体间差异的生物学机制。