免疫浸润人体肾脏芯片技术使癌症药物测试变得容易-东泰百科网

这项研究由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所、哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)、哈佛医学院(HMS)以及瑞士和德国的罗氏创新中心共同完成，并发表在《美国国家科学院院刊》上。

一类新兴的免疫疗法，被称为T细胞双特异性抗体(TCBs)，随着美国食品和药物管理局(FDA)批准的几种TCBs的治疗，其重要性越来越大

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这可能导致“靶标上，肿瘤外”的细胞死亡和重要器官的不必要的损伤，如肾脏，肝脏和其他器官，这可能会使参加临床试验的患者处于危险之中。目前，还没有人体体外肾脏模型能够充分概括临床前阶段评估靶外肿瘤效应所需的器官的3D结构、细胞多样性和功能。

研究人员开发了一种免疫浸润的人类肾脏类器官芯片模型，该模型由微小的肾脏组织片段组成，其中包含形成脉管系统的肾单位，可被循环免疫细胞浸润。

他们使用该模型来了解临床前TCB工具化合物的特异性毒性，该化合物针对某些肿瘤中特征明确的肿瘤抗原Wilms' tumor 1 (WT-1)。重要的是，WT-1在肾脏中的表达水平也要低得多，这使得它成为研究其潜在的靶向、非肿瘤作用的重要器官。他们的研究结果发表在《美国科学院院刊》上。

2019年，刘易斯的研究小组与布莱根妇女医院的Joseph Bonventre医学博士以及合著者Ryuji Morizane医学博士一起发现，将由人类多能干细胞产生的肾类器官暴露于分化过程中不断流动的液体中，相对于静态对照，可以增强其芯片上的血管化和肾小球和小管室的成熟。

“考虑到这个体外模型代表了肾脏中的大多数细胞类型，并结合了免疫系统，它可以支持评估tcb的靶标和脱靶效应以及复杂的细胞相互作用，”刘易斯实验室的前博士后研究员金伯利·霍曼博士说，他是最初工作的第一作者，也是这项新研究的共同通讯作者。

为了应对这一挑战，该团队首先推进了他们的体外系统，使人类免疫细胞(统称为外周血单核细胞(PBMCs))能够通过它进行连续循环，并检索用于分析免疫细胞分泌蛋白的样本。

他们证明，在5天的时间内，最佳流速能够支持“免疫效应”细胞(PBMCs的一个亚群，具有杀死其他细胞的能力)的生存能力，并且这些细胞实际上渗透到芯片上肾类器官中的肾元样结构和微血管中。

临床前WT-1靶向工具TCB (WT1-TCB)是在靶细胞(即表达WT-1的肿瘤细胞)表面HLA蛋白呈递时特异性结合WT-1抗原的。HLA通过熟悉人体正常的蛋白质储备，帮助免疫系统区分健康细胞上的蛋白质与肿瘤和外来入侵者产生的蛋白质。

他们发现WT-1在足细胞中表达，但在近端和远端小管细胞中检测不到。此外，他们发现这些分化的肾细胞类型中有很大一部分也表达HLA。

为了了解WT1-TCB的特异性靶向作用，研究人员将它们与可以结合所有肾细胞类型抗原的非特异性TCB (esk1样TCB，阳性对照)和只能结合免疫细胞的TCB (DP47，阴性对照)产生的TCB进行了比较。

当在高流量条件下将这三种化合物与pbmc一起引入肾脏类器官芯片模型超过5天时，确实引起了显著不同的效果。正如预期的那样，DP47导致很少的细胞死亡，而esk1样TCB通过招募免疫效应细胞以剂量依赖性的方式靶向并杀死所有类型的细胞。

参考:

(来源:每日