治疗阿尔茨海默病的进展缓慢得令人沮丧。休斯顿的一组科学家表示，小规模的挫折可能会带来新的治疗途径。

休斯顿大学(UH)和莱斯大学(Rice University)的研究人员与莱斯理论生物物理中心(CTBP)合作，通过实验和计算发现，淀粉样蛋白肽是大脑中丰富的小分子，当它们“停靠并锁定”到生长的原纤维尖端时，会经历几个中间阶段的挫折。

折叠蛋白质倾向于寻找最简单的方法来获得它们的功能形式。类似地，淀粉样蛋白肽寻找最简单的方法与生长中的原纤维尖端结合，但当原子之间的正负力不能立即对齐时，有时会受阻或受挫。

当它们最终排列在一起时，生长的原纤维形成了与阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病有关的胶质斑块。《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一项新研究表明，可能会开发出药物，利用多肽受挫的中间状态来稳定原纤维尖端，阻止其进一步聚集。

犹他大学的化学和生物分子工程师Peter vekolov说，在他的实验室里观察淀粉样蛋白纤维的生长并不是一件容易的事。他说:“以前用原子力显微镜观察纤维化蛋白质的研究集中在更奇特的行为上，因为淀粉样蛋白原纤维以稳定的速度生长有点无聊。”

他说，莱斯大学的物理学家Peter Wolynes(他的实验室专门研究蛋白质和染色体折叠的计算机模型)建议，用尿素破坏蛋白质的稳定生长，可能会为淀粉样蛋白原纤维的形成提供有用的数据。尿素可以使蛋白质变性(或展开)。确实如此。

“一件奇怪的事情发生了，”韦基洛夫说。“尿素使原纤维不那么稳定，这意味着原纤维分子之间的联系变得不那么强。但这也让它们长得更快。这是一个非常严重的矛盾，违反了化学的经验法则。

“但有经验法则，还有基本法则，”他说。“我们认为，这是在试图告诉我们一些事情。”

进一步的实验表明，尿素“破坏了错误的肽键的稳定，”Vekilov说。“它使原纤维生长得更快，但也向我们展示了中间令人沮丧的步骤。重要的是，我们现在有证据表明，在原纤维的末端，有一顶沮丧的、无序的肽链试图停靠和锁定，这些是可药物治疗的目标。

他说:“阻断每一个肽是不合理的，因为它们的数量可能是原纤维尖端的10万倍。”“我们发现的美妙之处在于，纤维尖端是纤维化的致命弱点，我们所要做的就是阻止尖端的复合物。”

Wolynes注意到，在早期的一项研究中发现了纤维聚集中出现阻滞的迹象。他说:“实验得出了两件事。“其中一个原因是，人们用于β淀粉样蛋白生长的几乎所有动力学模型都过于简单。这并不意外。另一个是变性改变了平衡，它也可以改变折叠的速率，从而告诉你过渡态在哪里出现。

“在早期关于纤维成核的论文中，我们注意到看起来有一些奇怪的过程，蛋白质必须从过渡状态往回走，”Wolynes说。“所以彼得去调查了这件事，我认为他是第一个这样做的人。”

他说，找到一种阻止原纤维生长的方法，可能有助于解决科学家之间长期存在的分歧，即原纤维是导致神经系统疾病，还是保护大脑免受另一种可疑因素的影响，尤其是缠结的tau蛋白。

“我们的想法是毒害尖端，使其无法生长，而不是破坏整个纤维的稳定，”Wolynes补充道。“当然，这引发了关于原纤维是好是坏的大争论。”

计算模型可能表明，抑制原纤维可能会阻止阿尔茨海默氏症的影响，也可能会使其恶化。不管怎样，Wolynes说科学家们会有一个更明确的答案。

“在我看来，有趣的是提供了一个新的目标，我们将探索一些可能改变尖端性质的药物，”他说。“无论哪种方式，这些分子都将提供有趣的工具来了解原纤维是如何生长的。”